Herzoperation bei Patienten mit einer Heparininduzierten Thrombopenie

Seit über 50 Jahren sind der kardiopulmonale Bypass und die Verwendung von unfraktionierten Heparin Antikoagulationen während der Zeit der extrakorporalen Zirkulation und die Aufhebung der Heparinwirkung mittels Protamin fest miteinander verbunden. Für kein anderes Antikoagulanz außer Heparin besteht eine Zulassung in dieser Indikation. Als problematisch erweist sich deshalb die Notwendigkeit einer Herzoperation bei Patienten mit einer Heparininduzierten Thrombopenie (HIT) – einer Erkrankung, bei der Antikörper gegen einen Komplex aus Heparin und Plättchenfaktor 4 gebildet werden, und die mit massiven thromboembolischen Komplikationen einhergeht. Obwohl mit zahlreichen Substanzen der Versuch unternommen wurde, bei Patienten mit HIT eine sichere Antikoagulation bei kardiochirurgischen Eingriffen vorzunehmen, waren diese Versuche zumeist mit massiven Blutungskomplikationen verbunden, da für keine der alternativen Substanzen ein Antidot zur Verfügung steht.

Thrombinhemmer Bivalirudin

Bivalirudin, ein Peptid mit 20 Aminosäurensequenzen, ist ein direkter, bivalenter reversibler Thrombinhemmer mit einer kurzen Eliminationshalbwertszeit von ca. 25 Minuten. Bivalirudin hemmt das Thrombin durch Bindung an das aktive Zentrum und die Exosite 1 Region. Diese Hemmung ist reversibel, da das Thrombin das Bivalirudin spaltet und die beiden Fragmente eine geringe Affinität zum Thrombin haben. Diese Proteolyse ist der Hauptmechanismus (80%) der Inaktivierung des Bivalirudins, während nur ca. 20% über die Nieren ausgeschieden wird.

Die schnelle potente Hemmung des Thrombins und eine schnelle Elimination, die fast unabhängig von der Funktion der Nieren oder Leber ist, machen Bivalirudin zu einer interessanten Substanz in der Hochdosisantikoagulation. In den USA hat Bivalirudin bei der akuten perkutanen Koronarintervention inzwischen einen Marktanteil von fast 30%. Studien belegen einerseits die Effektivität der Substanz und andererseits eine deutliche Verringerung von Blutungskomplikationen bei der Verwendung von Bivalirudin.

Studien zu Bivalirudin am Deutschen Herzzentrum Berlin

Nachdem Bivalirudin erfolgreich bei koronaren Bypass-Operationen ohne Herzlungenmaschine eingesetzt wurde, sind im DHZB federführend Protokolle für den Einsatz von Bivalirudin am kardiopulmonalen Bypass erarbeitet und in Pilotstudien untersucht worden. Diese Studien waren die ersten weltweit, bei denen ein alternatives Antikoagulanz bei Patienten ohne eine Kontraindikation für die Gabe von Heparin bzw. Protamin am kardiopulmonalen Bypass eingesetzt wurde.

Im Jahr 2006 wurden die ersten vier großen multizentrischen FDA-Zulassungsstudien für die Gabe von Bivalirudin an Patienten mit HIT bei kardiochirurgischen Operationen mit und ohne Einsatz der Herzlungenmaschine durchgeführt. Begleitet wurden diese beiden Studien von zwei großen Backup Safety-Studien bei Patienten ohne HIT. Diese Studien sind seit der Einführung des kardiopulmonalen Bypass die ersten Zulassungsstudien für die Verwendung eines alternativen Antikoagulanz bei Herzoperationen überhaupt. Für alle vier Studien hat das DHZB die meisten Patientendaten geliefert und so wesentlich zum Erfolg der Studien beigetragen.

Mechanismus der Wirkung und Elimination von Bivalirudin

Bivalirudin bindet bivalent an das aktive Zentrum und die Exosite 1 Region des Thrombins. Hierdurch wird Thrombin schnell und effektiv gehemmt. Thrombin selbst spaltet im weiteren Verlauf das Bivalirudin-Molekül und hebt damit seine gerinnungshemmende Wirkung auf. Die schnelle Thrombinhemmung und organunabhängige Elimination des Bivalirudins sind die Grundlage für den effektiven und sicheren Einsatz dieser neuen Substanz sowohl im Herzkatheterlabor als auch in der Herzchirurgie.