Die dramatischste Komplikation einer Heparintherapie ist die Entwicklung einer Heparin-induzierten Thrombozytopenie (HIT). Hierbei werden Antikörper gegen den Komplex aus Heparin und Plättchenfaktor (PF4) gebildet, die als Antigen-Antikörper Komplex Thrombozyten aktivieren und zu einer massiven Thrombinfreisetzung führen. Charakteristisch ist ein akuter dramatischer Abfall der Thrombozytenanzahl, der in Folge dieser massiven thrombophilen Reaktion oftmals mit lebensbedrohlichen thromboembolischen Ereignissen wie Myokard/Mesenterialinfarkt, peripheren und gastrointestinalen Thrombembolien sowie Schlaganfällen vergesellschaftet ist. Charakteristischerweise tritt die Erkrankung am 5-14 Tag einer Therapie vor allem mit unfraktionierten Heparinen (UFH), etwas seltener mit niedermolekularen Heparinen (LMWH) auf. Die HIT hat bei kardiochirurgischen Patienten eine Häufigkeit von ca. 1-5% und zählt damit zu den häufigsten und ernstesten iatrogenen Arzneimittelkomplikationen. Der Nachweis einer HIT erfolgt über spezifische Labortests. Testprinzip ist hierbei entweder der direkte Antikörpernachweis im ELISA Test oder Particle Gel Immuno Assay oder der Nachweis einer Thrombozytenaktivierung bei dem Kontakt von Spenderthrombozyten mit Heparin und Patientenserum (Serotinin Release Assay [SRA] bzw. Heparin-induced Platelet Activation Assay [HIPAA]. Prinzipiell gilt, dass funktionelle Tests spezifischer aber weniger sensitiv sind als der direkte Nachweis auch schon geringer Titer des Antikörpers in Antikörper Tests.
 

HIT und kardiochirurgische Operationen

Patienten mit der gesicherten Diagnose einer HIT stellen in der Kardiochirurgie ein besonderes Problem dar, da nur für UFH für die Antikoagulation des CPB bzw. Eingriffe ohne CPB eine Zulassung besteht. Bei allen Limitationen die vorgehend beschrieben wurden kennzeichnet sich das Sicherheitsprofil von UFH für die Hochdosisantikoagulation im operativen Bereich durch drei zentrale Elemente: eine sofort einsetzende Wirkung, ein verlässliches Point of Care Monitoring (POC) des Effekts bzw. der notwendigen Plasmaspiegel wie z. B. die ACT sowie eine schnelle von speziellen Organfunktionen unabhängige Elimination bzw. die Aufhebung über ein Antidot wie z. B. Protamin. Keines der neueren alternativen Antikoagulantien erfüllt diese Kriterien. Eine annähernde Ausnahme bildet hier nur Bivalirudin, das derzeit einzige alternative Antikoagulanz das in kontrollierten klinischen Studien zur Antikoagulation am CPB und bei OPCAB Operationen untersucht wurde. Eine Zulassung für die intraoperative Antikoagulation bei OPCAB Eingriffen und am CPB bei Patienten mit HIT ist in den USA und Europa beantragt.

In den letzten Jahren sind einige Protokolle zur Antikoagulation von Patienten mit einer HIT am CPB beschrieben worden. Eine sehr gute Hilfe hinsichtlich der Auswahl der Verfahren geben die Guidelines des American College of Chest Physicians (ACCP) an deren aktuellen Empfehlungen von 2007 auch Herr Dr. Koster mitgewirkt hat.

Patienten ohne aktuelle Antikörper

HIT-Antikörper sind transient. Die Bildung bzw. Neubildung auch nach Anamnese einer HIT bedarf einer Exposition mit Heparinen von ca. 5-10 Tagen. Deshalb sollte bei Patienten mit der Anamnese einer HIT ohne das aktuell Antikörper aufzuweisen sind bzw. bei Patienten bei denen der Eingriff aufgeschoben werden kann bis keine Antikörper mehr nachzuweisen sind (ca. 40-100 Tage ) intraoperativ UFH gegeben werden. Prä- und postoperativ sind Heparine zu vermeiden und alternative Antikoagulantien zu verwenden
 

Patienten mit aktuellen Antikörpern

Bei Patienten mit aktuellen Antikörpern, bei denen der Eingriff nicht aufgeschoben werden kann gilt als Medikament der ersten Wahl Bivalirudin. Die Protokolle für den Einsatz dieser Substanz während des kardiopulmonalen Bypass wurden weitgehend im DHZB entwickelt und sind in internationalen Multicenterstudien validiert worden (LINK Bivalirudin). Die Eliminationshalbwertzeit (EHWZ) ist mit ca. 25-30 Minuten relativ kurz und weitgehend unabhängig von speziellen Organfunktionen, so dass obwohl kein Antidot vorhanden ist eine relativ schnelle Aufhebung der Wirkung sichergestellt ist. Die Dosis-Wirkungsbeziehung ist relativ konstant und die Wirkung kann über ACT Tests überwacht werden. Aufgrund der Pharmakologie von Bivalirudin die dadurch geprägt ist, dass die Substanz weitgehend über eine Spaltung durch Thrombin eliminiert wird, ergeben sich Besonderheiten für die chirurgische Praxis und Technik des CPB, die unbedingt beachtet werden sollten. Somit ist eine intensive Vorbereitung im Vorfeld der Operation nötig um diese Modifikationen adäquat umzusetzen. Gerade bei OPCAB Operationen ist das Management mit Bivalirudin relativ einfach, so dass bei koronarchirurgischen Eingriffen diese Option besonders zu empfehlen ist.
Lepirudin wurde ebenfalls am CPB eingesetzt. Es existieren ausgearbeitete und validierte Protokolle zur Dosierung. Das Monitoring muss über eine Messung der Ecarin Clotting Time (ECT) erfolgen. Aufgrund der relativ langen EHWZ von ca. 60-80 Minuten, die bei Niereninsuffizienz dramatisch verlängert wird und des Fehlens eines Antidots ist Vorsicht bei niereninsuffizienten Patienten geboten, um exzessive Blutungskomplikationen zu vermeiden.
Eine weitere Option ist die Kombination von UFH mit einem potenten, kurwirksamen Thrombozytenfunktionshemmer wie Prostaglandinen (z. B. lloprost und Epoprostenol) oder dem Glycoprotein IIb/IIIa Antagonisten Tirofiban um die HIT-Antikörper bedingte Aktivierung der Thrombozyten zu hemmen und die HIT Reaktion abzuschwächen. Es stehen ausgearbeitete Protokolle zur Verfügung wobei bei den Prostaglandinen die ausgesprochen hypotensive Wirkung beachtet werden muss. Tirofiban hat keine hämodynamischen Nebenwirkungen. Vorsicht ist geboten, wenn die Patienten eine ausgeprägte Niereninsuffizienz aufweisen. Hier ist ggf. nach dem CPB eine extrakorporale Elimination von Tirofiban mittels Hämofiltration erforderlich. Prä- und unmittelbar postoperativ erfolgt die Antikoagulation mit alternativen Substanzen wie Lepirudin bzw. Argatroban bzw. auch Danaparoid.
Danaparoid wurde ebenfalls mit verschieden Protokollen am CPB eingesetzt. Aufgrund der langen EHWZ von 20 Stunden, Fehlens eines adäquaten POC Monitorings und eines Antidots sowie beschriebener Blutungskomplikationen und CPB Thrombosen sollte diese Substanz nicht zur Antikoagulation während des CPB eingesetzt werden. Für den direkten Thrombinhemmer Argatroban bestehen zur Zeit keine standardisierten und validierten Protokolle für den Einsatz bei kardiochirurgischen Eingriffen mit oder auch ohne CPB.

Grundsätzlich gilt, dass Operationen wenn möglich aufgeschoben werden sollten bis die Patienten keine HIT Antikörper mehr aufweisen. Alternative Verfahren, und vor allem der Einsatz von Medikamenten wie Bivalirudin und Lepirudin sollten nur erfolgen, wenn Erfahrung im Management mit diesen Substanzen besteht bzw. im Vorfeld gut standardisierte Protokolle in der Klinik ausgearbeitet wurden. Ansonsten ist wenn möglich, gerade bei komplexeren Operationen die Verlegung in ein Zentrum mit entsprechender Erfahrung anzuraten.
 

Postoperative Antikoagulation

Die postoperative intravenöse Antikoagulation erfolgt mit Lepirudin oder Argatroban. Eine subkutane Thrombosephrophylaxe kann im weiteren Verlauf mit Danaparoid Natrium oder Desirudin erfolgen.
 

Literatur

Warkentin TE, Greinacher A. Heparin-induced thrombocytopenia and cardiac surgery. Ann Thorac Surg 2003; 76:638-648.

Koster A, Pötzsch B, Madlener K. Management of intraoperative anticoagulation in patients
with heparin-induced thrombocytopenia undergoing cardiovascular surgery. In: Warkentin
TE, Greinacher A, eds. Heparin-Induced Thrombocytopenia, 4th edn. New York: Informa
Healthcare USA, Inc.; 2007: 487-502.

Warkentin TE, Greinacher A. Heparin-induced thrombocytopenia: recognition, treatment, and
prevention: the Seventh ACCP conference on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy.
Chest. 2004;126(Suppl):311S-337S.